上海科学家合作揭示肝细胞损伤再生的分子调控基础

肝脏是人体内最重要的器官之一，由于其代谢解毒功能，经常受到各种外来物质的损伤，导致肝脏的再生能力严重下降，研究肝脏损伤再生及其分子调控机制具有重要意义。中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）惠利健研究组合作研究发现，细胞核中Arid1a蛋白调控肝细胞“再生基因”在正常的肝细胞中处于预打开的“待命”状态，让肝细胞可以更迅速地响应受损信号，激活肝脏“再生程序”。该研究从基因层面揭示了肝细胞重编程介导的肝脏损伤再生的分子基础，同时为利用药物靶向治疗肝脏损伤提供了新思路。相关论文于北京时间7月3日深夜发表于国际权威学术期刊《细胞•干细胞》。

近几年研究发现，肝细胞重编程是门静脉肝脏损伤时实现肝细胞再生的主要方式。肝细胞由肝前体细胞发育而来，在这类肝脏损伤中，肝细胞却以“逆生长”的方式反向分化成与肝前体细胞非常接近的类肝前体细胞，获得“新生”后二次发育成更多的肝细胞，参与肝脏再生。然而，这一系列肝细胞发生重编程的分子基础至今仍是未解之谜。

在该研究中，科研人员发现细胞核中的Arid1a蛋白调控了肝细胞的重编程。敲除Arid1a的肝细胞在门静脉肝脏损伤后不再“逆生长”，导致肝脏的损伤修复出现缺陷。进一步通过对分子机制的探索发现，肝脏一旦发生损伤，转录因子YAP即被活化，它与“打开”状态下的肝细胞“再生基因”结合可以开启肝脏的自动修复程序。而Arid1a蛋白可以调控肝细胞“再生基因”在正常肝细胞中预打开，YAP与肝细胞“再生基因”的结合由此变得更为高效快速，促使肝细胞“逆生长”，激活重编程。正是由于肝细胞存在“再生基因”预打开的特性，使肝细胞相对于肝脏中其它细胞具有更强的可塑性，可以通过重编程“逆生长”的方式来再生损伤的肝脏。

中科院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）博士李维平、博士生何强和中科院上海营养与健康研究所杨力光博士等为该论文共同第一作者，分子细胞中心惠利健研究员，营养与健康所李亦学研究员、李虹副研究员为共同通讯作者。该工作得到第二军医大学附属长征医院谢渭芬课题组的大力支持。该项研究获中科院、基金委、科技部、上海市科委等资助。